Farmakogenomiikka on järkevää – miksi lääkeala ei sitten hyödynnä sitä?

Farmakogenomiikka (PGx) on ajautunut epätavalliseen paradoksiin. Tieteellinen näyttö on vakiintunutta, kliiniset (ja taloudelliset) edut kiistattomia, mutta sen käyttöönotto on edelleen hidasta, hajanaista ja epätasaista.
 

Erityisesti kliinisissä tutkimuksissa farmakogenomista profilointia käytetään tuskin lainkaan. ClinicalTrials.gov-sivustolta löytyi vain 619 PGx-liittyvää interventiotutkimusta yhteensä 350 728:sta (~0,18 %), ja alle puolessa niistä oli selkeästi määritelty, mitä geenejä tutkittiin, vaikka PGx:llä voi olla useita erittäin käytännöllisiä hyötyjä tutkimuksissa:
 

Selkeämpi tehokkuussignaali: vähemmän vaihtelua -> selkeämpi kuva vasteesta/vasteettomuudesta
Vähemmän turvallisuustapahtumia: tunnistetaan korkean riskin genotyypit varhaisessa vaiheessa -> vähemmän vältettävissä olevia haittavaikutuksia
Vähemmän tutkimuksen kulkuun liittyviä ongelmia: vähemmän keskeytyksiä, vähemmän pelastuslääkkeitä, vähemmän ”hätätilanteita”
Parempi annostelustrategia varhaisessa vaiheessa: PGx auttaa selittämään PK/PD-poikkeamia ennen kuin ne muuttuvat annosta rajoittaviksi toksisuusyllätyksiksi
Vahvempi tarina maaliin saapuessa: etukäteen määritellyt alaryhmät -> perustellumpi merkintästrategia maksajille
 

Useimmille kehitystiimeille PGx tuntuu edelleen siltä, että se lisää monimutkaisuutta ilman, että riski selvästi pienenee: enemmän määrityksiä, enemmän koordinointia, enemmän sääntelykysymyksiä, enemmän asioita, jotka voivat mennä pieleen. Kun aikataulut ovat tiukat ja epäonnistuminen on kallista, vaistona on yksinkertaistaa, ei tuoda mukaan uutta muuttuvaa tekijää, vaikka se olisi lääketieteellisesti merkityksellinen. Juuri siksi PGx:llä on ollut vaikeuksia siirtyä ”hyvästä ideasta” ”oletusinfrastruktuuriksi” kliinisissä tutkimuksissa.
Kliinikoiden kokemusraporteissa todetaan myös, että kaupallisissa PGx-paneeleissa saattaa puuttua CPIC/FDA/DPWG-ohjeistuksen määrittelemiä keskeisiä, toimenpiteisiin johtavia geenejä, samalla kun niihin sisältyy vähäisen näytön variantteja, mikä vaikeuttaa sen selvittämistä, mitkä tulokset ovat käytännössä todella hyödyllisiä. Vaikka relevantti geeni olisi mukana, paneelit eivät välttämättä kata johdonmukaisesti kaikkia kliinisesti merkityksellisiä alleeleja (kuten kopioiden lukumäärän vaihteluita tai hybridirakenteita), mikä voi johtaa metabolisoijien virheelliseen luokitteluun osallistujien keskuudessa.
 

Vaikka PGx-testausta käytetäänkin, sen on sovittava tiukkoihin tutkimusaikatauluihin: esimerkiksi PREPARE-ohjelman kaltaiset ohjelmat vaativat tulosten palauttamista noin 7 päivän kuluessa, jotta ne pysyvät kliinisesti merkityksellisinä, ja todellisissa olosuhteissa PGx:n käyttöönottoon liittyy kaikkea geenivalinnasta ja fenotyypin tulkinnasta raportointiin, CDS-logiikkaan ja EHR-integraatioon useiden tiimien välillä. Käytännössä sekvensointitietojen muuntaminen ohjeiden mukaisiksi fenotyypeiksi riippuu usein erikoistuneista bioinformatiikkaprosesseista ja paikallisesta infrastruktuurista, mikä aiheuttaa viivästyksiä, tulkintavaikeuksia ja vaihtelua eri tutkimuspaikkojen välillä. Kliinikot mainitsevat jatkuvasti aikarajoitukset ja tulosten monimutkaisen tulkinnan suurimpina esteinä.
 

Ironista on, että vahvin argumentti farmakogenomiikan puolesta on jo esitetty. PREPARE-tutkimus osoitti, että ennakoiva PGx vähentää kliinisesti merkityksellisiä haittavaikutuksia noin 30 %. Se ei ole marginaalinen vaikutus. Se on juuri sellainen vaikutuksen suuruusluokka, jota lääkeala yleensä juhlii.
 

Mutta PREPARE osoitti myös hiljaisesti, miksi PGx ei ole vieläkään yleistynyt: keskitetty genotyyppaus, useita päiviä kestävät käsittelyajat, raskas koordinointi, tietojenkäsittelyn ylimääräiset kustannukset sekä paneelit, joita ei ole koskaan suunniteltu globaaleja, nopeasti eteneviä tutkimuksia varten.
Toisin sanoen, biologia toimi. Logistiikka ei.
Tässä kohtaa DNA ME astuu kuvaan.
DNA ME:llä lähestymme farmakogenomiikkaa nanopore-sekvensoinnin avulla tehokkaalla, yksinkertaistetulla ohjelmistoratkaisulla, koska tämä yhdistelmä tekee PGx:stä vihdoin yhteensopivan tutkimusten todellisen toiminnan kanssa.
 

Nanopore-sekvensoinnin avulla voit tuottaa geneettistä dataa lähellä tutkimuspaikkaa sen sijaan, että lähettäisit näytteitä keskitettyyn laboratorioon. Vielä tärkeämpää on, että pitkäluentoinen sekvensointi tunnistaa tärkeimmät farmakogeenit (kuten CYP2D6) ilman arvailua ja virheellisiä luokituksia, jotka vaivaavat perinteistä lyhytluentoista sekvensointia.

paneelit. Sekvensointi on kuitenkin vain puoli totuutta. Todellinen läpimurto tapahtuu vasta sen jälkeen, kun tiedot on tuotettu.
 

DNA ME muuntaa raakaluennat standardoiduiksi farmakogenomisten tuloksiksi, jotka ovat koneellisesti luettavissa ja valmiita kliinisiin tutkimuksiin ilman, että sekvensointituloksiin pääsemiseksi tarvitaan bioinformatiikan asiantuntijoita. Tiedot voidaan siirtää suoraan turvallisuuden seurantaan, annoksen suurentamissääntöihin tai adaptiivisen tutkimuksen logiikkaan. Analyysit voidaan suorittaa myös paikallisesti tavallisella kannettavalla tietokoneella; GPU:ita tai kalliita laskentavälineitä ei tarvita, eikä herkkiä osallistujien geneettisiä tietoja tarvitse ladata tai lähettää.
 

DNA ME:n nanopore-pohjainen työnkulku pystyy myös havaitsemaan CpG-metylaation ja alleelikohtaisen metylaation suoraan samasta sekvensointikierroksesta, mikä lisää toiminnallisen kerroksen farmakogenomiseen profilointiin ilman lisäanalyysejä tai jatkokäsittelyä. Tämä mahdollistaa niiden osallistujien tunnistamisen, joiden todellinen aineenvaihdunta saattaa poiketa ennustetusta genotyypistä farmakogeenien epigeneettisen säätelyn vuoksi, mikä auttaa vähentämään altistumisen poikkeamia ja parantamaan metaboloijien luokittelua samassa virtaviivaisessa prosessissa.
 

Heti kun PGx:stä tulee nopeaa, edullista ja toiminnallisesti näkymätöntä (integroituna samalla tavalla kuin PK-näytteenotto tai turvallisuuslaboratoriot), lääkeala lakkaa kysymästä, kannattaako sitä tehdä. Kysymys muuttuu: miksi he hyväksyisivät riskin, että sitä ei tehdä?

Jos olet yrittänyt integroida PGx:n tutkimukseen, mikä oli suurin este: kustannukset, läpimenoaika, operatiiviset seikat vai sisäinen sitoutuminen?

Olemme kiinnostuneita siitä, mitä tiimit havaitsevat käytännössä.

(Ja jos haluat tutkimusvalmiin paneelin + plug-and-play-nanopore-työnkulun, joka on räätälöity omaisuuteesi, lähetä viesti DNA ME:lle, niin rakennamme sen yhdessä kanssasi.)