Farmakogenomik mantıklı görünüyor — peki neden ilaç sektörü bunu fiilen kullanmıyor?

Farmakogenomik (PGx), alışılmadık bir çelişkiye ulaşmış durumda. Bilimsel kanıtlar olgunlaşmış, klinik (ve ekonomik) faydaları yadsınamaz; ancak yine de bu alandaki uygulamalar yavaş, dağınık ve eşitsiz bir şekilde devam ediyor.
 

Özellikle klinik araştırmalarda, farmakogenomik profilleme neredeyse hiç kullanılmamaktadır. ClinicalTrials.gov'da yapılan bir tarama, toplam 350.728 araştırmanın sadece 619'unda (yaklaşık %0,18) PGx ile ilgili müdahaleci araştırmalar olduğunu ortaya koydu ve bunların yarısından azında hangi genlerin incelendiği açıkça belirtilmişti; oysa araştırmalarda PGx'in çok pratik faydaları vardır:
 

Daha net etkinlik sinyali: daha az değişkenlik -> yanıt veren/vermeyen hastalar arasında daha net ayrım
Daha az güvenlik olayı: yüksek riskli genotiplerin erken teşhisi -> önlenebilir ADR'lerin azalması
Daha az deneme sürtünmesi: daha az deneme kesintisi, daha az kurtarma ilacı, daha az "acil durum tatbikatı"
Erken aşamada daha iyi doz stratejisi: PGx, PK/PD uç değerlerinin doz sınırlayıcı toksisite sürprizlerine dönüşmeden önce açıklanmasına yardımcı
olur Bitiş çizgisinde daha güçlü bir hikaye: prospektif olarak tanımlanmış alt gruplar -> ödeme yapanlar için daha savunulabilir etiket stratejisi
 

Çoğu geliştirme ekibi için PGx, riski açıkça azaltmadan karmaşıklığı artıran bir unsur olarak algılanmaya devam etmektedir: daha fazla test, daha fazla koordinasyon, daha fazla düzenleyici soru, daha fazla ters gidebilecek şey. Zaman çizelgeleri sıkı ve başarısızlık pahalı olduğunda, içgüdüsel olarak basitleştirme eğilimi ortaya çıkar; bu parça tıbbi açıdan ilgili olsa bile, başka bir hareketli parça eklemek istemezler. İşte bu nedenle PGx, klinik denemelerde “güzel bir fikir” olmaktan “varsayılan altyapı”ya dönüşmekte zorlanmaktadır.
Klinisyenlerin deneyim raporları, ticari PGx panellerinin CPIC/FDA/DPWG kılavuzlarında tanımlanan önemli, eyleme geçirilebilir genleri gözden kaçırırken, kanıt düzeyi düşük varyantları içerebileceğini ve bu durumun hangi sonuçların pratikte gerçekten yararlı olduğunu anlamayı zorlaştırdığını da belirtmektedir. İlgili gen dahil edilmiş olsa bile, paneller tüm klinik olarak eyleme geçirilebilir alelleri (kopya sayısı varyantları veya hibrit yapılar gibi) tutarlı bir şekilde yakalayamayabilir ve bu da katılımcılar arasında metabolizma tipinin yanlış sınıflandırılmasına yol açabilir.
 

PGx testi kullanıldığında bile, sıkı deneme zaman çizelgelerine uyması gerekir: PREPARE gibi programlar, klinik olarak geçerli kalabilmesi için sonuçların ~7 gün içinde teslim edilmesini gerektirir ve gerçek dünya ortamlarında PGx'in uygulanması, gen seçimi ve fenotip çevirisinden raporlamaya, CDS mantığına ve birden fazla ekip arasında EHR entegrasyonuna kadar her şeyi içerir. Uygulamada, sekanslama verilerini kılavuzlara uygun fenotiplere dönüştürmek genellikle özel biyoinformatik süreçlerine ve yerel altyapıya bağlıdır; bu da gecikmelere, yorumlama zorluklarına ve merkezler arasında değişkenliğe yol açar; klinisyenler ise sürekli olarak zaman kısıtlamalarını ve karmaşık sonuç yorumlamasını başlıca engeller olarak gösterir.
 

İronik olan ise, farmakogenomik lehine en güçlü argümanın çoktan ortaya konmuş olmasıdır. PREPARE çalışması, önleyici PGx'in klinik açıdan anlamlı advers ilaç reaksiyonlarını yaklaşık %30 oranında azalttığını göstermiştir. Bu marjinal bir rakam değildir. Bu, ilaç sektörünün genellikle övündüğü türden bir etki büyüklüğüdür.
 

Ancak PREPARE, PGx'in neden hala yaygınlaşmadığını da sessizce ortaya koydu: merkezi genotipleme, birkaç gün süren sonuç alma süreleri, yoğun koordinasyon, veri işleme masrafları ve küresel, hızlı ilerleyen denemeler için tasarlanmamış paneller.
Başka bir deyişle, biyoloji işe yaradı. Lojistik ise yaramadı.
İşte burada DNA ME devreye giriyor.
DNA ME'de, nanopore sekanslama etrafında farmakogenomiklere verimli, basitleştirilmiş bir yazılım çözümüyle yaklaşıyoruz, çünkü bu kombinasyon nihayet PGx'i denemelerin gerçekte nasıl işlediğiyle uyumlu hale getiriyor.
 

Nanopore sekanslama, numuneleri merkezi bir laboratuvara göndermek yerine, deneme sahasına yakın bir yerde genetik veriler üretmenize olanak tanır. Daha da önemlisi, uzun okuma sekanslama, geleneksel kısa okuma sekanslamayı zorlayan tahminlere ve yanlış sınıflandırmalara gerek kalmadan en önemli farmakogenleri (CYP2D6 gibi) belirler.

paneller. Ancak sekanslama, işin sadece yarısıdır. Asıl önemli olan, veriler elde edildikten sonra neler olduğudur.
 

DNA ME, ham okuma verilerini, biyoinformatik uzmanlarının sekanslama sonuçlarına ulaşmasına gerek kalmadan, makine tarafından okunabilir ve denemeye hazır standartlaştırılmış farmakogenomik çıktılara dönüştürür. Veriler doğrudan güvenlik izleme, doz artırma kuralları veya uyarlanabilir deneme mantığına aktarılabilir. Analizler ayrıca basit bir dizüstü bilgisayarda yerel olarak da yürütülebilir; GPU'lara veya pahalı hesaplama ekipmanlarına gerek yoktur ve hassas katılımcı genetik verilerinin yüklenmesi veya gönderilmesi gerekmez.
 

DNA ME’nin nanopore tabanlı iş akışı, aynı sekanslama çalışmasından doğrudan CpG metilasyonunu ve alel spesifik metilasyonu da tespit edebilir; bu da ek testler veya aşağı akış işlemleri olmadan farmakogenomik profillemeye işlevsel bir katman ekler. Bu, farmakogenlerin epigenetik regülasyonu nedeniyle gerçek dünya metabolizması öngörülen genotipinden farklı olabilecek katılımcıların tanımlanmasını sağlar; böylece aynı akıcı iş akışı içinde maruz kalma uç değerlerini azaltmaya ve metabolizör sınıflandırmasını iyileştirmeye yardımcı olur.
 

PGx hızlı, uygun maliyetli ve operasyonel olarak görünmez hale geldiği anda (PK örneklemesi veya güvenlik laboratuvarlarının entegre edildiği şekilde entegre edildiğinde), ilaç şirketleri bunun yapılmaya değer olup olmadığını sorgulamayı bırakır. Soru, bunu yapmamanın riskini neden kabul edecekleri haline gelir. PGx'i bir deneye entegre etmeye çalıştınız mı

? En büyük engel neydi: maliyet, işlem süresi, operasyonlar mı yoksa iç kabul mü? Ekiplerin sahada neler

gördüğünü merak ediyoruz.

(Ve eğer denemeye hazır bir panel + varlığınıza özel tak-çalıştır nanopore iş akışı istiyorsanız, DNA ME'ye mesaj gönderin, sizinle birlikte oluşturalım.)