La farmacogenomica ha senso: allora perché l’industria farmaceutica non la utilizza?

La farmacogenomica (PGx) si trova di fronte a un paradosso insolito. Le prove scientifiche sono consolidate, i vantaggi clinici (ed economici) sono innegabili, eppure la sua diffusione rimane lenta, frammentata e ineguale.
 

Soprattutto negli studi clinici, la profilazione farmacogenomica non viene quasi mai utilizzata. Una ricerca su ClinicalTrials.gov ha individuato solo 619 studi interventistici relativi alla PGx su un totale di 350.728 (~0,18%), e meno della metà specificava chiaramente quali geni fossero oggetto di studio, anche se la PGx negli studi può offrire diversi vantaggi molto pratici:
 

Segnale di efficacia più chiaro: minore variabilità -> quadro più chiaro di chi
risponde/non risponde Meno eventi di sicurezza: identificare precocemente i genotipi ad alto rischio -> meno ADR evitabili
Minore attrito nella sperimentazione: meno interruzioni, meno farmaci di salvataggio, meno "allarmi falsi"
Migliore strategia di dosaggio nella fase iniziale: la PGx aiuta a spiegare i valori anomali di PK/PD prima che diventino sorprese di tossicità dose-limitante
. Una storia più solida al traguardo: sottogruppi definiti in modo prospettico -> strategia di etichettatura più difendibile per i pagatori
 

Per la maggior parte dei team di sviluppo, la PGx sembra ancora qualcosa che aggiunge complessità senza ridurre chiaramente il rischio: più test, più coordinamento, più questioni normative, più cose che possono andare storte. Quando le tempistiche sono strette e il fallimento è costoso, l’istinto è quello di semplificare, non di introdurre un’altra variabile, anche se tale variabile è rilevante dal punto di vista medico. Questo è esattamente il motivo per cui la PGx ha faticato a passare da “bella idea” a “infrastruttura predefinita” nelle sperimentazioni cliniche.
I resoconti sull'esperienza dei medici sottolineano inoltre che i pannelli PGx commerciali potrebbero tralasciare geni chiave definiti dalle linee guida CPIC/FDA/DPWG, includendo invece varianti con scarsa evidenza, rendendo più difficile capire quali risultati siano effettivamente utili nella pratica. Anche quando il gene rilevante è incluso, i pannelli potrebbero non rilevare in modo coerente tutti gli alleli clinicamente rilevanti (come le varianti del numero di copie o le strutture ibride), il che può portare a una classificazione errata dei metabolizzatori tra i partecipanti.
 

Anche quando si ricorre ai test PGx, questi devono rientrare in tempistiche di sperimentazione molto strette: programmi come PREPARE richiedevano che i risultati fossero restituiti entro circa 7 giorni per mantenere la rilevanza clinica, e in contesti reali l’implementazione del PGx coinvolge ogni aspetto, dalla selezione genica e la traduzione fenotipica alla rendicontazione, alla logica CDS e all’integrazione delle cartelle cliniche elettroniche (EHR) tra più team. In pratica, trasformare i dati di sequenziamento in fenotipi allineati alle linee guida dipende spesso da pipeline bioinformatiche specializzate e dall'infrastruttura locale, introducendo ritardi, difficoltà di interpretazione e variabilità tra i siti, con i medici che citano costantemente i vincoli di tempo e la complessa interpretazione dei risultati come ostacoli principali.
 

L’ironia è che l’argomento più forte a favore della farmacogenomica è già stato presentato. Lo studio PREPARE ha dimostrato che la PGx preventiva riduce le reazioni avverse ai farmaci clinicamente rilevanti di circa il 30%. Non è un dato marginale. È il tipo di effetto che l’industria farmaceutica solitamente celebra.
 

Ma PREPARE ha anche mostrato, in modo discreto, perché la PGx non ha ancora raggiunto una scala più ampia: genotipizzazione centralizzata, tempi di consegna di più giorni, coordinamento oneroso, costi di elaborazione dei dati e pannelli che non sono mai stati progettati per studi clinici globali e in rapida evoluzione.
In altre parole, la biologia ha funzionato. La logistica no.
È qui che entra in gioco DNA ME.
Noi di DNA ME stiamo affrontando la farmacogenomica attraverso il sequenziamento nanopore con una soluzione software efficiente e semplificata, perché questa combinazione rende finalmente la PGx compatibile con il modo in cui funzionano effettivamente gli studi clinici.
 

Il sequenziamento nanopore consente di generare dati genetici vicino al sito della sperimentazione invece di spedire i campioni a un laboratorio centralizzato. Ancora più importante, il sequenziamento a lettura lunga risolve i farmacogeni che contano di più (come il CYP2D6) senza le congetture e le errate classificazioni che affliggono il tradizionale sequenziamento a lettura corta

pannelli. Ma il sequenziamento è solo metà del lavoro. La vera svolta sta in ciò che accade dopo la generazione dei dati.
 

DNA ME trasforma le letture grezze in output farmacogenomici standardizzati, leggibili da macchine e pronti per la sperimentazione, senza che sia necessario ricorrere a esperti di bioinformatica per ottenere i risultati del sequenziamento. I dati possono confluire direttamente nel monitoraggio della sicurezza, nelle regole di escalation della dose o nella logica delle sperimentazioni adattative. Le analisi possono anche essere eseguite localmente su un semplice laptop; non sono necessarie GPU o costose apparecchiature di calcolo, né è necessario caricare o inviare dati genetici sensibili dei partecipanti.
 

Il flusso di lavoro basato su nanopori di DNA ME è in grado di rilevare la metilazione CpG e la metilazione allele-specifica direttamente dalla stessa sessione di sequenziamento, aggiungendo un livello funzionale alla profilazione farmacogenomica senza ulteriori test o elaborazioni a valle. Ciò consente di identificare i partecipanti il cui metabolismo reale potrebbe differire dal genotipo previsto a causa della regolazione epigenetica dei farmacogeni, contribuendo a ridurre i valori anomali di esposizione e a migliorare la classificazione dei metabolizzatori all’interno della stessa pipeline semplificata.
 

Nel momento in cui la PGx diventa veloce, conveniente e operativamente invisibile (integrata allo stesso modo in cui sono integrati il campionamento PK o i laboratori di sicurezza), l'industria farmaceutica smette di chiedersi se valga la pena farlo. La domanda diventa: perché dovrebbero accettare il rischio di non farlo?

Se avete provato a integrare il PGx in una sperimentazione, qual è stato il principale ostacolo: il costo, i tempi di consegna, le operazioni o l'adesione interna?

Siamo curiosi di sapere cosa stanno osservando i team sul campo.

(E se desiderate un pannello pronto per la sperimentazione + un flusso di lavoro nanopore plug-and-play su misura per la vostra risorsa, scriveteci su DNA ME e lo realizzeremo insieme a voi.)