Фармакогеномика имеет смысл — так почему же фармацевтические компании на самом деле не используют её?
Фармакогеномика (PGx) оказалась в необычном парадоксальном положении. Научные данные уже достаточно зрелые, клинические (и экономические) преимущества неоспоримы, и тем не менее внедрение этой технологии проходит медленно, фрагментарно и неравномерно.
В частности, в клинических испытаниях фармакогеномное профилирование практически не используется. Анализ данных сайта ClinicalTrials.gov выявил лишь 619 интервенционных исследований, связанных с PGx, из общего числа 350 728 (~0,18%), и менее половины из них четко указывали, какие гены изучались, хотя PGx в испытаниях может обеспечить несколько очень практических преимуществ:
Более четкий сигнал об эффективности: меньшая вариабельность -> более четкая картина
респондентов/нереспондентов Меньше событий, связанных с безопасностью: раннее выявление генотипов высокого риска -> меньше предотвратимых нежелательных реакций
Меньше препятствий в ходе испытания: меньше случаев прекращения участия, меньше спасительных препаратов, меньше «пожарных учений»
Лучшая стратегия дозирования на ранних этапах: PGx помогает объяснить отклонения PK/PD, прежде чем они превратятся в неожиданную дозоограничивающую
токсичность Более убедительная картина на финише: проспективно определенные подгруппы -> более обоснованная стратегия маркировки для плательщиков
Для большинства команд разработчиков PGx по-прежнему воспринимается как нечто, что добавляет сложности, не снижая при этом риск: больше анализов, больше координации, больше вопросов по регулированию, больше вещей, которые могут пойти не так. Когда сроки сжаты, а провал обходится дорого, инстинкт подсказывает упростить процесс, а не вводить еще один изменчивый элемент, даже если этот элемент имеет медицинское значение. Именно поэтому PGx с трудом продвигается от «хорошей идеи» к «стандартной инфраструктуре» в клинических испытаниях.
Отчеты о клиническом опыте также отмечают, что коммерческие панели PGx могут упускать ключевые гены, определяющие клинические действия, определенные руководствами CPIC/FDA/DPWG, при этом включая варианты с низким уровнем доказательности, что затрудняет определение, какие результаты действительно полезны на практике. Даже когда соответствующий ген включен, панели могут не всегда фиксировать все аллели, определяющие клинические действия (такие как варианты числа копий или гибридные структуры), что может привести к неправильной классификации метаболизаторов среди участников.
Даже когда используется тестирование PGx, оно должно вписываться в жесткие сроки испытаний: такие программы, как PREPARE, требовали получения результатов в течение ~7 дней, чтобы они оставались клинически значимыми, а в реальных условиях внедрение PGx включает в себя все: от выбора генов и перевода фенотипов до отчетности, логики CDS и интеграции EHR между несколькими командами. На практике преобразование данных секвенирования в фенотипы, соответствующие клиническим рекомендациям, часто зависит от специализированных биоинформатических конвейеров и локальной инфраструктуры, что приводит к задержкам, сложностям интерпретации и различиям между центрами, при этом клиницисты постоянно называют ограничения по времени и сложность интерпретации результатов в качестве основных препятствий.
Ирония заключается в том, что самый весомый аргумент в пользу фармакогеномики уже приведен. Исследование PREPARE показало, что превентивная PGx снижает клинически значимые побочные реакции на лекарства примерно на 30%. Это не незначительный показатель. Это именно тот эффект, которым обычно хвалятся фармацевтические компании.
Но PREPARE также незаметно показало, почему PGx до сих пор не получило широкого распространения: централизованное генотипирование, многодневные сроки выполнения, сложная координация, накладные расходы на обработку данных и панели, которые никогда не были разработаны для глобальных, быстро продвигающихся испытаний.
Другими словами, биология сработала. Логистика — нет.
Именно здесь на сцену выходит DNA ME.
В DNA ME мы подходим к фармакогеномике на основе нанопорового секвенирования с помощью эффективного, упрощенного программного решения, потому что именно эта комбинация наконец-то делает PGx совместимой с тем, как на самом деле проводятся испытания.
Нанопоровое секвенирование позволяет генерировать генетические данные рядом с местом проведения испытания, вместо отправки образцов в централизованную лабораторию. Что еще важнее, секвенирование длинных чтений определяет наиболее значимые фармакогены (такие как CYP2D6) без догадок и ошибочной классификации, которые являются бичом традиционного секвенирования коротких чтений
панелей. Но секвенирование — это лишь половина дела. Настоящий прорыв заключается в том, что происходит после получения данных.DNA ME преобразует необработанные данные секвенирования в стандартизированные фармакогеномные результаты, которые доступны для машинного считывания и готовы к использованию в клинических испытаниях, при этом для получения результатов секвенирования не требуется привлечение экспертов в области биоинформатики. Данные могут напрямую использоваться для мониторинга безопасности, определения правил повышения дозы или адаптивной логики клинических испытаний. Анализ также можно проводить локально на обычном ноутбуке; нет необходимости в использовании графических процессоров или дорогостоящего вычислительного оборудования, а также в загрузке или отправке конфиденциальных генетических данных участников.
Рабочий процесс DNA ME на основе нанопоров также позволяет обнаруживать метилирование CpG и аллель-специфическое метилирование непосредственно в ходе одного и того же цикла секвенирования, добавляя функциональный уровень к фармакогеномному профилированию без дополнительных анализов или последующей обработки. Это позволяет выявлять участников, чей реальный метаболизм может отличаться от прогнозируемого генотипа из-за эпигенетической регуляции фармакогенов, что помогает сократить количество отклонений в экспозиции и улучшить классификацию метаболизаторов в рамках той же оптимизированной цепочки.
В тот момент, когда PGx станет быстрым, доступным и незаметным с операционной точки зрения (встроенным так же, как встроены лаборатории по отбору проб для фармакокинетического анализа или лаборатории по безопасности), фармацевтические компании перестанут задаваться вопросом, стоит ли это делать. Вопрос становится: почему они должны принимать риск, не делая этого?
Если вы пытались интегрировать PGx в клиническое испытание, что стало самым большим препятствием: стоимость, время выполнения, операционные аспекты или внутреннее согласие?
Нам интересно, с чем сталкиваются команды на практике.
(И если вам нужен готовый к испытаниям набор + рабочий процесс на основе нанопоров «plug-and-play», адаптированный к вашему активу, напишите нам в DNA ME, и мы создадим его вместе с вами.)