Фармакогеномиката има смисъл — защо тогава фармацевтичната индустрия всъщност не я използва?
Фармакогеномиката (PGx) се намира в необичаен парадокс. Научните доказателства са добре обосновани, клиничните (и икономическите) ползи са неоспорими, а въпреки това нейното внедряване остава бавно, фрагментирано и неравномерно.
Особено в клиничните изпитвания фармакогеномното профилиране почти никога не се използва. Проучване на ClinicalTrials.gov идентифицира само 619 интервенционни изпитвания, свързани с PGx, от общо 350 728 (~0,18%), а по-малко от половината ясно посочваха кои гени се изследват, въпреки че PGx в изпитванията може да свърши няколко много практични неща:
По-ясен сигнал за ефикасност: по-малко вариабилност -> по-ясна картина на пациентите, които
отговарят/не отговарят на лечението По-малко събития, свързани с безопасността: ранна идентификация на генотипите с висок риск -> по-малко предотвратими нежелани лекарствени реакции
По-малко сътресения в проучването: по-малко преустановявания, по-малко спасителни лекарства, по-малко „пожарни учения“
По-добра стратегия за дозиране в ранната фаза: PGx помага да се обяснят изключенията в PK/PD, преди те да се превърнат в изненади, свързани с токсичност
, ограничаваща дозата По-силна история на финалната линия: проспективно дефинирани подгрупи -> по-обоснована стратегия за етикетиране за плащащите
За повечето екипи за разработка PGx все още изглежда като нещо, което добавя сложност, без ясно да намалява риска: повече тестове, повече координация, повече регулаторни въпроси, повече неща, които могат да се объркат. Когато сроковете са кратки и провалът е скъп, инстинктът е да се опрости, а не да се въведе още една променлива част, дори ако тази част е медицински значима. Именно затова PGx се бори да премине от „хубава идея“ към „стандартна инфраструктура“ в клиничните изпитвания.
Докладите за клиничния опит също отбелязват, че търговските PGx панели могат да пропуснат ключови гени, определени от насоките на CPIC/FDA/DPWG, като включват варианти с ниска степен на доказателственост, което затруднява определянето кои резултати са действително полезни на практика. Дори когато съответният ген е включен, панелите може да не улавят последователно всички клинично значими алели (като варианти на броя на копията или хибридни структури), което може да доведе до неправилна класификация на метаболизма при участниците.
Дори когато се използва PGx тестване, то трябва да се впише в строгите срокове на проучването: програми като PREPARE изискваха резултатите да бъдат предоставени в рамките на ~7 дни, за да останат клинично релевантни, а в реалните условия внедряването на PGx включва всичко – от подбор на гени и превод на фенотипи до отчитане, CDS логика и интеграция на EHR между множество екипи. На практика превръщането на данните от секвенирането в фенотипи, съобразени с насоките, често зависи от специализирани биоинформатични процеси и местна инфраструктура, което води до забавяния, предизвикателства при интерпретацията и вариабилност между обектите, като клиницистите постоянно посочват времевите ограничения и сложната интерпретация на резултатите като основни пречки.
Иронията е, че най-силният аргумент в полза на фармакогеномиката вече е представен. Проучването PREPARE показа, че превантивната PGx намалява клинично значимите нежелани лекарствени реакции с около 30%. Това не е незначително. Това е видът ефект, който фармацевтичната индустрия обикновено отбелязва.
Но PREPARE също така тихо показа защо PGx все още не е достигнала мащаб: централизирано генотипиране, срокове за получаване на резултатите от няколко дни, тежка координация, разходи за обработка на данни и панели, които никога не са били проектирани за глобални, бързо развиващи се проучвания.
С други думи, биологията работи. Логистиката – не.
Тук се включва DNA ME.
В DNA ME подхождаме към фармакогеномиката около нанопоровото секвениране с ефективно, опростено софтуерно решение, защото тази комбинация най-накрая прави PGx съвместима с начина, по който клиничните изпитвания действително функционират.
Нанопоровото секвениране ви позволява да генерирате генетични данни в близост до мястото на проучването, вместо да изпращате проби до централизирана лаборатория. По-важното е, че секвенирането с дълги четения определя най-важните фармакогени (като CYP2D6) без догадки и грешки в класификацията, които са характерни за традиционното секвениране с къси четения.
панели. Но секвенирането е само половината от историята. Истинският пробив е това, което се случва след генерирането на данните.DNA ME превръща необработените данни в стандартизирани фармакогеномни резултати, които са машинно четими и готови за клинични изпитвания, без да е необходимо участието на експерти по биоинформатика за получаване на резултатите от секвенирането. Данните могат да се използват директно за мониторинг на безопасността, правила за увеличаване на дозата или адаптивна логика на клиничните изпитвания. Анализите могат да се извършват и локално на обикновен лаптоп; няма нужда от графични процесори (GPU) или скъпо изчислително оборудване, както и от качване или изпращане на чувствителни генетични данни на участниците.
Работният поток на DNA ME, базиран на нанопори, може също да открива CpG метилиране и алел-специфично метилиране директно от същия цикъл на секвениране, добавяйки функционален слой към фармакогеномното профилиране без допълнителни тестове или последваща обработка. Това позволява идентифицирането на участници, чийто метаболизъм в реалния свят може да се различава от прогнозирания им генотип поради епигенетична регулация на фармакогените, което помага за намаляване на изключенията в експозицията и подобряване на класификацията на метаболитите в рамките на същия опростен процес.
В момента, в който PGx стане бърз, достъпен и оперативно невидим (вграден по същия начин, по който са вградени PK пробите или лабораториите за безопасност), фармацевтичните компании спират да се питат дали си струва да го правят. Въпросът става защо биха приели риска да не го правят.
Ако сте се опитвали да интегрирате PGx в клинично изпитване, какво беше най-голямото препятствие: цена, време за изпълнение, операции или вътрешно одобрение?
Ние сме любопитни да разберем какво наблюдават екипите в реалните условия.
(И ако искате панел, готов за клинично изпитване, + работен процес с нанопори „plug-and-play“, съобразен с вашите активи, пишете ни в DNA ME и ние ще го създадем заедно с вас.)