Dược di truyền học là một lĩnh vực hợp lý — vậy tại sao ngành dược lại không thực sự áp dụng nó?
Dược di truyền học (PGx) đang rơi vào một nghịch lý bất thường. Bằng chứng khoa học đã đủ vững chắc, lợi ích lâm sàng (và kinh tế) là không thể phủ nhận, song việc áp dụng vẫn diễn ra chậm chạp, rời rạc và thiếu công bằng.
Đặc biệt là trong các thử nghiệm lâm sàng, việc lập hồ sơ dược gen hầu như không bao giờ được sử dụng. Một cuộc khảo sát trên ClinicalTrials.gov chỉ xác định được 619 thử nghiệm can thiệp liên quan đến PGx trong tổng số 350.728 thử nghiệm (~0,18%), và chưa đến một nửa trong số đó nêu rõ gen nào đang được nghiên cứu, mặc dù PGx trong các thử nghiệm có thể mang lại một số lợi ích rất thiết thực:
Dấu hiệu hiệu quả rõ ràng hơn: ít biến động hơn -> câu chuyện về người đáp ứng/không đáp
ứng rõ ràng hơn Ít sự cố an toàn hơn: xác định sớm các kiểu gen có nguy cơ cao -> ít tác dụng phụ có thể
tránh được hơn Giảm ma sát trong thử nghiệm: ít trường hợp ngừng điều trị hơn, ít thuốc cứu trợ hơn, ít “tình huống khẩn cấp” hơn
Chiến lược liều lượng tốt hơn ở giai đoạn đầu: PGx giúp giải thích các giá trị ngoại lệ về dược động học/dược lực học (PK/PD) trước khi chúng trở thành các bất ngờ về độc tính giới hạn liều (
DLT) Câu chuyện thuyết phục hơn ở giai đoạn cuối: các nhóm đối tượng được xác định trước -> chiến lược nhãn thuốc có cơ sở vững chắc hơn đối với các nhà thanh toán
Đối với hầu hết các đội ngũ phát triển, PGx vẫn được coi là yếu tố làm phức tạp quy trình mà không rõ ràng giảm rủi ro: nhiều xét nghiệm hơn, nhiều phối hợp hơn, nhiều câu hỏi về quy định hơn, nhiều yếu tố có thể gây sai sót hơn. Khi thời gian gấp rút và thất bại tốn kém, bản năng là đơn giản hóa, không phải thêm một yếu tố phức tạp khác, ngay cả khi yếu tố đó có ý nghĩa y tế. Đó chính là lý do tại sao PGx vẫn gặp khó khăn trong việc chuyển từ “ý tưởng hay” sang “cơ sở hạ tầng mặc định” trong các thử nghiệm lâm sàng.
Các báo cáo kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng cũng chỉ ra rằng các bảng xét nghiệm PGx thương mại có thể bỏ sót các gen quan trọng có thể can thiệp được theo hướng dẫn của CPIC/FDA/DPWG trong khi lại bao gồm các biến thể có bằng chứng thấp, khiến việc xác định kết quả nào thực sự hữu ích trong thực tế trở nên khó khăn hơn. Ngay cả khi gen liên quan được bao gồm, các bảng xét nghiệm có thể không nhất quán trong việc phát hiện tất cả các alen có thể can thiệp lâm sàng (như biến thể số lượng bản sao hoặc cấu trúc lai), điều này có thể dẫn đến việc phân loại sai nhóm chuyển hóa ở các đối tượng tham gia.
Ngay cả khi xét nghiệm PGx được sử dụng, nó phải phù hợp với thời gian thử nghiệm chặt chẽ: các chương trình như PREPARE yêu cầu kết quả phải được trả về trong vòng ~7 ngày để duy trì tính liên quan lâm sàng, và trong bối cảnh thực tế, việc triển khai PGx bao gồm mọi thứ từ lựa chọn gen và chuyển đổi kiểu hình đến báo cáo, logic CDS và tích hợp EHR giữa nhiều nhóm. Trên thực tế, việc chuyển đổi dữ liệu giải trình tự thành các biểu hiện phù hợp với hướng dẫn thường phụ thuộc vào các quy trình bioinformatics chuyên biệt và cơ sở hạ tầng địa phương, gây ra sự chậm trễ, thách thức trong việc giải thích và sự biến động giữa các cơ sở, với các bác sĩ lâm sàng liên tục đề cập đến hạn chế về thời gian và sự phức tạp trong việc giải thích kết quả là những rào cản chính.
Điều mỉa mai là lập luận mạnh mẽ nhất ủng hộ dược di truyền học đã được đưa ra. Nghiên cứu PREPARE cho thấy PGx dự phòng giảm các phản ứng bất lợi của thuốc có ý nghĩa lâm sàng khoảng 30%. Đó không phải là con số nhỏ. Đó chính là loại hiệu ứng mà ngành dược thường ca ngợi.
Nhưng PREPARE cũng âm thầm chỉ ra lý do tại sao PGx vẫn chưa được mở rộng quy mô: genotyping tập trung, thời gian hoàn thành kéo dài nhiều ngày, phối hợp phức tạp, gánh nặng xử lý dữ liệu và các bảng xét nghiệm chưa bao giờ được thiết kế cho các thử nghiệm toàn cầu, diễn ra nhanh chóng.
Nói cách khác, sinh học đã hoạt động. Hậu cần thì không.
Đây chính là lúc DNA ME xuất hiện.
Tại DNA ME, chúng tôi tiếp cận dược di truyền học thông qua giải trình tự nanopore với một giải pháp phần mềm hiệu quả và đơn giản hóa, bởi vì sự kết hợp này cuối cùng đã khiến PGx tương thích với cách các thử nghiệm thực sự diễn ra.
Giải trình tự nanopore cho phép bạn tạo dữ liệu di truyền gần địa điểm thử nghiệm thay vì phải gửi mẫu đến phòng thí nghiệm tập trung. Quan trọng hơn, giải trình tự đọc dài xác định các gen dược lý quan trọng nhất (như CYP2D6) mà không cần phỏng đoán hay phân loại sai, những vấn đề thường gặp trong giải trình tự đọc ngắn truyền thống.
các bảng phân tích. Tuy nhiên, việc giải trình tự chỉ là một nửa của câu chuyện. Điểm mấu chốt thực sự nằm ở những gì diễn ra sau khi dữ liệu được tạo ra.DNA ME chuyển đổi dữ liệu thô thành các kết quả dược di truyền học tiêu chuẩn, có thể đọc được bởi máy tính và sẵn sàng cho thử nghiệm, mà không cần chuyên gia sinh tin học để xử lý kết quả giải trình tự. Dữ liệu có thể được đưa trực tiếp vào giám sát an toàn, quy tắc tăng liều hoặc logic thử nghiệm thích ứng. Các phân tích cũng có thể được thực hiện ngay trên một chiếc laptop cơ bản; không cần GPU hay thiết bị tính toán đắt tiền, và không cần tải lên hoặc gửi dữ liệu di truyền nhạy cảm của người tham gia.
Quy trình làm việc dựa trên công nghệ nanopore của DNA ME cũng có thể phát hiện metyl hóa CpG và metyl hóa đặc hiệu alen trực tiếp từ cùng một lần giải trình tự, bổ sung một lớp chức năng cho phân tích dược di truyền mà không cần các xét nghiệm bổ sung hoặc xử lý sau. Điều này cho phép xác định những người tham gia có quá trình chuyển hóa trong thực tế có thể khác với kiểu gen dự đoán do điều hòa biểu sinh của các gen dược lý, giúp giảm các trường hợp ngoại lệ về phơi nhiễm và cải thiện phân loại người chuyển hóa trong cùng một quy trình tối ưu hóa.
Khi PGx trở nên nhanh chóng, chi phí hợp lý và không gây phiền hà về mặt vận hành (được tích hợp tương tự như việc lấy mẫu PK hoặc phòng thí nghiệm an toàn), ngành dược sẽ không còn băn khoăn liệu có đáng để thực hiện hay không. Câu hỏi sẽ chuyển sang tại sao họ lại chấp nhận rủi ro khi không thực hiện.
Nếu bạn đã từng cố gắng tích hợp PGx vào một thử nghiệm lâm sàng, rào cản lớn nhất là gì: chi phí, thời gian hoàn thành, vận hành hay sự ủng hộ nội bộ?
Chúng tôi tò mò muốn biết các đội ngũ đang gặp phải những thách thức gì trong thực tế.
(Và nếu bạn muốn một bộ kit sẵn sàng cho thử nghiệm lâm sàng cùng quy trình làm việc Nanopore "cắm và chạy" được tùy chỉnh cho tài sản của bạn, hãy liên hệ với chúng tôi tại DNA ME và chúng tôi sẽ cùng bạn xây dựng nó.)