לפרמקוגנומיקה יש היגיון — אז מדוע תעשיית התרופות לא ממש משתמשת בה?
הפרמקוגנומיקה (PGx) הגיעה לפרדוקס יוצא דופן. הראיות המדעיות בשלות, היתרונות הקליניים (והכלכליים) אינם ניתנים להכחשה, ובכל זאת אימוץ השיטה נותר איטי, מקוטע ובלתי שוויוני.
במיוחד בניסויים קליניים, כמעט ולא נעשה שימוש בפרופיל פרמקוגנומי. סריקה באתר ClinicalTrials.gov זיהתה רק 619 ניסויים התערבותיים הקשורים ל-PGx מתוך סך של 350,728 (~0.18%), ופחות ממחציתם ציינו במפורש אילו גנים נחקרו, למרות ש-PGx בניסויים יכול להשיג מספר מטרות מעשיות מאוד:
סימן יעילות ברור יותר: פחות שונות -> תמונה ברורה יותר של מגיבים/לא מגיבים
פחות אירועי בטיחות: זיהוי מוקדם של גנוטיפים בסיכון גבוה -> פחות תופעות לוואי שניתן
למנוע פחות חיכוכים בניסוי: פחות הפסקות, פחות תרופות הצלה, פחות "תרגולי חירום"
אסטרטגיית מינון טובה יותר בשלב מוקדם: PGx עוזר להסביר חריגות PK/PD לפני שהן הופכות להפתעות של רעילות המגבילה את
המינון סיפור חזק יותר בקו הסיום: תת-קבוצות שהוגדרו מראש -> אסטרטגיית תווית ניתנת להגנה יותר עבור המשלמים
עבור רוב צוותי הפיתוח, PGx עדיין נתפס כמשהו שמוסיף מורכבות מבלי להפחית את הסיכון באופן ברור: יותר בדיקות, יותר תיאום, יותר שאלות רגולטוריות, יותר דברים שיכולים להשתבש. כאשר לוחות הזמנים צפופים והכישלון יקר, האינסטינקט הוא לפשט, ולא להוסיף מרכיב נוסף, גם אם מרכיב זה רלוונטי מבחינה רפואית. זו בדיוק הסיבה ש-PGx מתקשה לעבור מ"רעיון נחמד" ל"תשתית ברירת מחדל" בניסויים קליניים.
דוחות מניסיון קליני מציינים גם כי פאנלים מסחריים של PGx עלולים לפספס גנים מרכזיים בעלי משמעות קלינית המוגדרים בהנחיות CPIC/FDA/DPWG, תוך שהם כוללים וריאנטים בעלי רמת הוכחה נמוכה, מה שמקשה לדעת אילו תוצאות הן באמת שימושיות בפועל. גם כאשר הגן הרלוונטי נכלל, הפאנלים עלולים שלא ללכוד באופן עקבי את כל האללים בעלי המשמעות הקלינית (כגון וריאנטים במספר העותקים או מבנים היברידיים), מה שעלול להוביל לסיווג שגוי של מטבוליזם בקרב המשתתפים.
גם כאשר נעשה שימוש בבדיקות PGx, הן חייבות להתאים ללוחות זמנים צפופים של הניסויים: תוכניות כגון PREPARE דרשו שהתקבלו תוצאות תוך כ-7 ימים כדי לשמור על הרלוונטיות הקלינית, ובסביבות אמיתיות פריסת PGx כרוכה בכל דבר, החל מבחירת גנים ותרגום פנוטיפים ועד לדיווח, לוגיקת CDS ושילוב EHR בין צוותים מרובים. בפועל, הפיכת נתוני הריצוף לפנוטיפים התואמים לקווים המנחים תלויה לעתים קרובות בצינורות ביו-אינפורמטיקה מיוחדים ובתשתית מקומית, מה שמביא לעיכובים, לאתגרי פרשנות ולשונות בין אתרים, כאשר רופאים מציינים באופן עקבי אילוצים של זמן ופרשנות מורכבת של התוצאות כמחסומים עיקריים.
האירוניה היא שהטיעון החזק ביותר בעד פרמקוגנומיקה כבר הוצג. מחקר PREPARE הראה ש-PGx מונע מפחית תופעות לוואי רלוונטיות קלינית של תרופות בכ-30%. זה לא זניח. זהו סוג גודל האפקט שתעשיית התרופות נוהגת לחגוג.
אך PREPARE גם הראה בשקט מדוע ה-PGx עדיין לא התרחב: גנוטיפציה מרכזית, זמני תגובה של מספר ימים, תיאום כבד, עלויות עיבוד נתונים, ופאנלים שמעולם לא תוכננו לניסויים גלובליים ומהירים.
במילים אחרות, הביולוגיה עבדה. הלוגיסטיקה לא.
כאן נכנסת DNA ME לתמונה.
ב-DNA ME, אנו ניגשים לפארמקוגנומיקה סביב ריצוף ננו-פורי באמצעות פתרון תוכנה יעיל ופשוט, מכיוון ששילוב זה סוף סוף הופך את ה-PGx לתואם לאופן שבו ניסויים מתנהלים בפועל.
ריצוף ננו-פורי מאפשר לייצר נתונים גנטיים קרוב לאתר הניסוי במקום לשלוח דגימות למעבדה מרכזית. וחשוב מכך, ריצוף ארוך-קריאה מזהה את הגנים התרופתיים החשובים ביותר (כמו CYP2D6) ללא הניחושים והסיווגים השגויים שמטרידים את הריצוף הקצר המסורתי.
פאנלים. אך הריצוף הוא רק חצי מהעניין. הפריצה האמיתית היא מה שקורה לאחר יצירת הנתונים.DNA ME הופכת קריאות גולמיות לתוצאות פרמקוגנומיות סטנדרטיות הניתנות לקריאה על ידי מחשב ומוכנות לניסוי, ללא צורך במומחים לביו-אינפורמטיקה כדי להגיע לתוצאות הריצוף. הנתונים יכולים לזרום ישירות לניטור בטיחות, לכללי העלאת מינון או להגיון של ניסוי אדפטיבי. ניתוחים יכולים להתבצע גם באופן מקומי על מחשב נייד בסיסי; אין צורך ב-GPU או בציוד חישובי יקר, ובלי להעלות או לשלוח נתונים גנטיים רגישים של המשתתפים.
זרימת העבודה מבוססת הננו-פורות של DNA ME יכולה גם לזהות מתילציה של CpG ומתילציה ספציפית לאללים ישירות מאותו ריצת ריצוף, מה שמוסיף שכבה פונקציונלית לפרופיל הפארמקוגנומי ללא בדיקות נוספות או עיבוד במורד הזרם. זה מאפשר זיהוי של משתתפים שהמטבוליזם שלהם בעולם האמיתי עשוי להיות שונה מהגנוטיפ החזוי שלהם עקב ויסות אפיגנטי של גנים תרופתיים, מה שעוזר להפחית חריגות בחשיפה ולשפר את סיווג המטבוליזם בתוך אותו צינור עבודה יעיל.
ברגע ש-PGx הופך למהיר, משתלם ובלתי נראה מבחינה תפעולית (משולב באותו אופן שבו משולבים דגימות PK או מעבדות בטיחות), חברות התרופות מפסיקות לשאול אם כדאי לעשות זאת. השאלה הופכת להיות מדוע הם יקבלו את הסיכון הכרוך באי-ביצועו.
אם ניסיתם לשלב PGx בניסוי, מה היה המכשול הגדול ביותר: עלות, זמן תגובה, תפעול או קבלה פנימית?
אנו סקרנים לדעת מה הצוותים רואים בשטח.
(ואם אתם מעוניינים בפאנל מוכן לניסוי + זרימת עבודה של ננו-פורי המותאמת לנכס שלכם, שלחו לנו הודעה ב-DNA ME ואנו נבנה אותה יחד אתכם.)