A farmakogenomika értelmes dolog – akkor miért nem alkalmazzák a gyógyszeripari cégek?
A farmakogenomika (PGx) egy szokatlan paradoxonba ütközött. A tudományos bizonyítékok már kiforrottak, a klinikai (és gazdasági) előnyök tagadhatatlanok, mégis az alkalmazás továbbra is lassú, széttagolt és egyenlőtlen.
Különösen a klinikai vizsgálatokban szinte soha nem alkalmazzák a farmakogenomikai profilalkotást. A ClinicalTrials.gov áttekintése során a 350 728 vizsgálatból mindössze 619 PGx-hez kapcsolódó beavatkozási vizsgálatot azonosítottak (~0,18%), és kevesebb mint a fele határozta meg egyértelműen, hogy mely géneket vizsgálták, pedig a vizsgálatokban a PGx számos nagyon praktikus feladatot elvégezhet:
Tisztább hatékonysági jel: kevesebb variabilitás -> egyértelműbb képet ad a kezelésre reagálókról és a nem reagálókról
Kevesebb biztonsági esemény: a magas kockázatú genotípusok korai azonosítása -> kevesebb elkerülhető nemkívánatos gyógyszerhatás (ADR)
Kevesebb zavar a vizsgálatban: kevesebb abbahagyás, kevesebb mentő gyógyszer, kevesebb „tűzriadó”
Jobb adagolási stratégia a korai fázisban: a PGx segít megmagyarázni a PK/PD kiugró értékeket, mielőtt azok adagkorlátozó toxicitásként jelentkeznének
Erősebb eredmény a célvonalon: prospektíven meghatározott alcsoportok -> a finanszírozók számára jobban megvédhető címkézési stratégia
A legtöbb fejlesztőcsapat számára a PGx még mindig olyan dolognak tűnik, amely növeli a komplexitást anélkül, hogy egyértelműen csökkentené a kockázatot: több vizsgálat, több koordináció, több szabályozási kérdés, több dolog, ami rosszul sülhet el. Amikor szűkösek az időkeretek és a kudarc drága, az ösztönös reakció az egyszerűsítés, nem pedig egy újabb mozgó alkatrész bevezetése, még akkor sem, ha az orvosilag releváns. Pontosan ezért küzd a PGx azzal, hogy a klinikai vizsgálatokban a „jó ötlet” kategóriából átlépjen az „alapértelmezett infrastruktúra” kategóriába.
A klinikusok tapasztalatai szerint a kereskedelmi PGx-panelek kihagyhatnak olyan kulcsfontosságú, beavatkozásra alkalmas géneket, amelyeket a CPIC/FDA/DPWG iránymutatások meghatároznak, miközben alacsony bizonyítékkal rendelkező variánsokat tartalmaznak, ami megnehezíti annak megállapítását, hogy mely eredmények valójában hasznosak a gyakorlatban. Még ha a releváns gén szerepel is a panelben, az nem feltétlenül rögzíti következetesen az összes klinikailag beavatkozásra alkalmas allélt (például a kópiaszám-variánsokat vagy a hibrid struktúrákat), ami a résztvevők között a metabolizáló típusok téves besorolásához vezethet.
Még ha PGx-tesztelést is alkalmaznak, annak be kell illeszkednie a szűk vizsgálati határidőkbe: olyan programok, mint a PREPARE, megkövetelték, hogy az eredményeket ~7 napon belül visszajuttassák a klinikai relevancia megőrzése érdekében, és a valós körülmények között a PGx bevezetése magában foglalja a génválasztástól és a fenotípus-lefordítástól kezdve a jelentéskészítésig, a CDS-logikáig és az EHR-integrációig terjedő összes feladatot több csapat között. A gyakorlatban a szekvenálási adatok irányelveknek megfelelő fenotípusokká alakítása gyakran speciális bioinformatikai folyamatoktól és a helyi infrastruktúrától függ, ami késedelmet, értelmezési kihívásokat és helyszínenkénti eltéréseket eredményez, és a klinikusok következetesen az időbeli korlátokat és az eredmények bonyolult értelmezését emelik ki fő akadályként.
Az irónia az, hogy a farmakogenomika mellett szóló legerősebb érv már megfogalmazásra került. A PREPARE-tanulmány kimutatta, hogy a megelőző PGx körülbelül 30%-kal csökkenti a klinikailag releváns gyógyszer mellékhatásokat. Ez nem elhanyagolható. Ez az a fajta hatásméret, amelyet a gyógyszeripar általában ünnepel.
De a PREPARE csendben megmutatta azt is, hogy miért nem terjedt még el a PGx: a központosított genotipizálás, a többnapos átfutási idők, a nehézkes koordináció, az adatfeldolgozás költségei, valamint a panelek, amelyeket soha nem globális, gyorsan változó klinikai vizsgálatokra terveztek.
Más szavakkal: a biológia működött. A logisztika nem.
Itt jön be a képbe a DNA ME.
A DNA ME-nél a nanopor szekvenálás köré épülő farmakogenomikát hatékony, egyszerűsített szoftvermegoldással közelítjük meg, mert ez a kombináció végre összeegyezteti a PGx-et a klinikai vizsgálatok tényleges működési módjával.
A nanopórusos szekvenálás lehetővé teszi, hogy a mintákat központi laboratóriumba szállítás helyett a klinikai vizsgálat helyszínéhez közel állítsák elő a genetikai adatokat. Ennél is fontosabb, hogy a hosszú olvasási hosszúságú szekvenálás a legfontosabb farmakogének (például a CYP2D6) azonosítását teszi lehetővé anélkül, hogy a hagyományos rövid olvasási hosszúságú szekvenálást jellemző találgatások és téves besorolások nehezítenék a munkát.
panelek. De a szekvenálás csak a történet fele. Az igazi áttörést az jelenti, ami az adatok előállítása után történik.A DNA ME a nyers olvasmányokat szabványosított farmakogenomikai kimenetekké alakítja, amelyek géppel olvashatók és kísérletre készek, anélkül, hogy bioinformatikai szakértőkre lenne szükség a szekvenálási eredmények eléréséhez. Az adatok közvetlenül beépülhetnek a biztonsági monitorozásba, a dózis-emelési szabályokba vagy az adaptív kísérleti logikába. Az elemzéseket helyi szinten is el lehet végezni egy egyszerű laptopon; nincs szükség GPU-kra vagy drága számítástechnikai berendezésekre, és nem kell feltölteni vagy elküldeni a résztvevők érzékeny genetikai adatait.
A DNA ME nanopórus-alapú munkafolyamata a CpG-metilációt és az allélspecifikus metilációt is képes közvetlenül ugyanabból a szekvenálási futtatásból kimutatni, így további vizsgálatok vagy utólagos feldolgozás nélkül funkcionális réteget ad a farmakogenomikai profilalkotáshoz. Ez lehetővé teszi azoknak a résztvevőknek az azonosítását, akiknek a valós metabolizmusa a farmakogének epigenetikai szabályozása miatt eltérhet a jósolt genotípustól, ami segít csökkenteni az expozíciós kiugró értékeket és javítani a metabolizátorok osztályozását ugyanazon a racionalizált folyamaton belül.
Abban a pillanatban, amikor a PGx gyors, megfizethető és operatív szempontból láthatatlan lesz (ugyanúgy beágyazva, ahogy a PK-mintavétel vagy a biztonsági laboratóriumok), a gyógyszeripar már nem fogja azt kérdezni, hogy érdemes-e csinálni. A kérdés az lesz, hogy miért vállalnák annak kockázatát, hogy ne csinálják.
Ha megpróbálta integrálni a PGx-et egy klinikai vizsgálatba, mi volt a legnagyobb akadály: a költség, az átfutási idő, a műveletek vagy a belső támogatás?
Kíváncsiak vagyunk, hogy a csapatok mit tapasztalnak a gyakorlatban.
(És ha kísérletre kész panelt és az Ön eszközéhez szabott, plug-and-play nanopore munkafolyamatot szeretne, írjon nekünk a DNA ME-n, és együtt elkészítjük Önnek.)