Farmacogenomica are sens — atunci de ce industria farmaceutică nu o folosește?

Farmacogenomica are sens — atunci de ce industria farmaceutică nu o folosește efectiv?

Farmacogenomica (PGx) s-a ajuns la un paradox neobișnuit. Dovezile științifice sunt solide, avantajele clinice (și economice) sunt incontestabile, și totuși adoptarea acesteia rămâne lentă, fragmentată și inechitabilă.
 

În special în studiile clinice, profilarea farmacogenomică este aproape deloc utilizată. O scanare a site-ului ClinicalTrials.gov a identificat doar 619 studii intervenționale legate de PGx dintr-un total de 350.728 (~0,18%), iar mai puțin de jumătate au specificat clar ce gene erau studiate, chiar dacă PGx în studii poate realiza câteva lucruri foarte practice:
 

Semnal de eficacitate mai clar: variabilitate redusă -> poveste mai clară privind
răspunsul/lipsa răspunsului Mai puține evenimente de siguranță: identificarea timpurie a genotipurilor cu risc ridicat -> mai puține reacții adverse evitabile
Fricțiuni reduse în cadrul studiului: mai puține întreruperi, mai puține medicamente de salvare, mai puține „exerciții de urgență”
O strategie de dozare mai bună în faza inițială: PGx ajută la explicarea valorilor aberante PK/PD înainte ca acestea să devină surprize de toxicitate limitativă
pentru doză O poveste mai puternică la linia de sosire: subgrupuri definite prospectiv -> strategie de etichetare mai ușor de apărat în fața plătitorilor
 

Pentru majoritatea echipelor de dezvoltare, PGx pare încă ceva care adaugă complexitate fără a reduce în mod clar riscul: mai multe teste, mai multă coordonare, mai multe întrebări de reglementare, mai multe lucruri care pot merge prost. Când termenele sunt strânse și eșecul este costisitor, instinctul este de a simplifica, nu de a introduce o altă componentă mobilă, chiar dacă acea componentă este relevantă din punct de vedere medical. Tocmai de aceea PGx a avut dificultăți în a trece de la „o idee bună” la „infrastructură implicită” în studiile clinice.
Rapoartele privind experiența clinică menționează, de asemenea, că panourile comerciale PGx pot omite gene cheie acționabile definite de ghidurile CPIC/FDA/DPWG, incluzând în același timp variante cu dovezi slabe, ceea ce face mai dificil să se știe care rezultate sunt de fapt utile în practică. Chiar și atunci când gena relevantă este inclusă, panourile pot să nu surprindă în mod consecvent toate alelele acționabile din punct de vedere clinic (cum ar fi variantele numărului de copii sau structurile hibride), ceea ce poate duce la clasificarea eronată a metabolizatorilor în rândul participanților.
 

Chiar și atunci când se utilizează testarea PGx, aceasta trebuie să se încadreze în termene stricte de studiu: programe precum PREPARE au impus ca rezultatele să fie returnate în aproximativ 7 zile pentru a rămâne relevante din punct de vedere clinic, iar în contextul real, implementarea PGx implică totul, de la selecția genelor și traducerea fenotipului până la raportare, logica CDS și integrarea EHR între mai multe echipe. În practică, transformarea datelor de secvențiere în fenotipuri aliniate la ghiduri depinde adesea de fluxuri de lucru bioinformatice specializate și de infrastructura locală, ceea ce introduce întârzieri, provocări de interpretare și variabilitate între centre, medicii menționând în mod constant constrângerile de timp și interpretarea complexă a rezultatelor ca fiind obstacole majore.
 

Ironia este că cel mai puternic argument în favoarea farmacogenomicii a fost deja prezentat. Studiul PREPARE a arătat că PGx preventiv reduce reacțiile adverse la medicamente relevante din punct de vedere clinic cu aproximativ 30%. Nu este un procent marginal. Este genul de amploare a efectului pe care industria farmaceutică îl sărbătorește de obicei.
 

Dar PREPARE a arătat, de asemenea, în mod discret, de ce PGx încă nu s-a extins: genotiparea centralizată, timpii de răspuns de mai multe zile, coordonarea intensă, costurile de procesare a datelor și panourile care nu au fost niciodată concepute pentru studii clinice globale, cu evoluție rapidă.
Cu alte cuvinte, biologia a funcționat. Logistica nu.
Aici intervine DNA ME.
La DNA ME, abordăm farmacogenomica în jurul secvențierii nanopore cu o soluție software eficientă și simplificată, deoarece această combinație face în sfârșit PGx compatibil cu modul în care funcționează efectiv studiile clinice.
 

Secvențierea nanopore vă permite să generați date genetice aproape de locul studiului, în loc să expediați probele către un laborator centralizat. Mai important, secvențierea cu citire lungă identifică farmacogenele care contează cel mai mult (cum ar fi CYP2D6) fără presupunerile și clasificările eronate care afectează secvențierea tradițională cu citire scurtă

panouri. Însă secvențierea reprezintă doar jumătate din poveste. Adevărata descoperire constă în ceea ce se întâmplă după generarea datelor.
 

DNA ME transformă citirile brute în rezultate farmacogenomice standardizate, care pot fi citite de mașini și sunt gata de utilizare în studii clinice, fără a fi nevoie de experți în bioinformatică pentru a obține rezultatele secvențierii. Datele pot fi integrate direct în monitorizarea siguranței, în regulile de creștere a dozei sau în logica studiilor clinice adaptive. Analizele pot fi, de asemenea, rulate local pe un laptop obișnuit; nu este nevoie de GPU-uri sau de echipamente de calcul costisitoare și nu este necesară încărcarea sau trimiterea datelor genetice sensibile ale participanților.
 

Fluxul de lucru bazat pe nanopori al DNA ME poate detecta, de asemenea, metilarea CpG și metilarea specifică alelelor direct din aceeași secvențiere, adăugând un strat funcțional profilării farmacogenomice fără teste suplimentare sau procesare ulterioară. Acest lucru permite identificarea participanților al căror metabolism real poate diferi de genotipul lor prezis din cauza reglării epigenetice a farmacogenelor, contribuind la reducerea valorilor aberante de expunere și la îmbunătățirea clasificării metabolizatorilor în cadrul aceluiași flux de lucru simplificat.
 

În momentul în care PGx devine rapid, accesibil și invizibil din punct de vedere operațional (integrat în același mod în care sunt integrate eșantionarea PK sau laboratoarele de siguranță), industria farmaceutică nu se mai întreabă dacă merită să o facă. Întrebarea devine de ce ar accepta riscul de a nu o face.

Dacă ați încercat să integrați PGx într-un studiu, care a fost cel mai mare obstacol: costul, timpul de răspuns, operațiunile sau acceptarea internă?

Suntem curioși să aflăm ce observă echipele în practică.

(Și dacă doriți un panel gata de studiu + un flux de lucru nanopore plug-and-play adaptat la activul dvs., trimiteți-ne un mesaj la DNA ME și îl vom construi împreună cu dvs.)