Η φαρμακογενωμική έχει νόημα — γιατί λοιπόν ο φαρμακευτικός κλάδος δεν την αξιοποιεί;
Η φαρμακογενωμική (PGx) έχει φτάσει σε ένα ασυνήθιστο παράδοξο. Τα επιστημονικά στοιχεία είναι πλήρως τεκμηριωμένα, τα κλινικά (και οικονομικά) οφέλη είναι αναμφισβήτητα, και όμως η υιοθέτησή της παραμένει αργή, αποσπασματική και άνιση.
Ιδιαίτερα στις κλινικές δοκιμές, η φαρμακογενωμική ανάλυση σχεδόν δεν χρησιμοποιείται ποτέ. Μια ανάλυση του ClinicalTrials.gov εντόπισε μόνο 619 παρεμβατικές δοκιμές σχετικές με την PGx από συνολικά 350.728 (~0,18%), και λιγότερες από τις μισές προσδιόριζαν σαφώς ποια γονίδια μελετώνταν, παρόλο που η PGx στις δοκιμές μπορεί να προσφέρει πολλά πρακτικά οφέλη:
Καθαρότερο σήμα αποτελεσματικότητας: λιγότερη μεταβλητότητα -> σαφέστερη εικόνα ανταποκριτών/μη ανταποκριτών
Λιγότερα συμβάντα ασφάλειας: έγκαιρη αναγνώριση γονότυπων υψηλού κινδύνου -> λιγότερες αποφεύξιμες ανεπιθύμητες ενέργειες
Μικρότερη τριβή στη δοκιμή: λιγότερες διακοπές, λιγότερα φάρμακα διάσωσης, λιγότερες «ασκήσεις πυρασφάλειας»
Καλύτερη στρατηγική δοσολογίας στην πρώιμη φάση: η PGx βοηθά στην εξήγηση των ακραίων τιμών PK/PD πριν αυτές μετατραπούν σε εκπλήξεις τοξικότητας που
περιορίζουν τη δόση Ισχυρότερη εικόνα στη γραμμή τερματισμού: προοπτικά καθορισμένες υποομάδες -> πιο υπερασπίσιμη στρατηγική επισήμανσης για τους πληρωτές
Για τις περισσότερες ομάδες ανάπτυξης, η PGx εξακολουθεί να θεωρείται κάτι που προσθέτει πολυπλοκότητα χωρίς να μειώνει σαφώς τον κίνδυνο: περισσότερες αναλύσεις, περισσότερος συντονισμός, περισσότερα ρυθμιστικά ζητήματα, περισσότερα πράγματα που μπορούν να πάνε στραβά. Όταν τα χρονοδιαγράμματα είναι σφιχτά και η αποτυχία είναι δαπανηρή, η πρώτη αντίδραση είναι η απλοποίηση, όχι η εισαγωγή ενός ακόμη μεταβλητού παράγοντα, ακόμη και αν αυτός ο παράγοντας είναι ιατρικά σχετικός. Αυτός είναι ακριβώς ο λόγος για τον οποίο η PGx δυσκολεύεται να μεταβεί από «ωραία ιδέα» σε «υποδομή προεπιλογής» στις κλινικές δοκιμές.
Οι αναφορές εμπειρίας κλινικών ιατρών σημειώνουν επίσης ότι τα εμπορικά πάνελ PGx ενδέχεται να παραλείπουν βασικά γονίδια με κλινική σημασία που ορίζονται από τις κατευθυντήριες οδηγίες CPIC/FDA/DPWG, ενώ περιλαμβάνουν παραλλαγές με χαμηλή τεκμηρίωση, καθιστώντας πιο δύσκολο να γνωρίζουμε ποια αποτελέσματα είναι πραγματικά χρήσιμα στην πράξη. Ακόμη και όταν περιλαμβάνεται το σχετικό γονίδιο, τα πάνελ ενδέχεται να μην καταγράφουν με συνέπεια όλα τα αλληλόμορφα με κλινική σημασία (όπως παραλλαγές αριθμού αντιγράφων ή υβριδικές δομές), κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένη ταξινόμηση των μεταβολιστών μεταξύ των συμμετεχόντων.
Ακόμη και όταν χρησιμοποιούνται δοκιμές PGx, αυτές πρέπει να εντάσσονται σε αυστηρά χρονοδιαγράμματα δοκιμών: προγράμματα όπως το PREPARE απαιτούσαν την παράδοση των αποτελεσμάτων εντός ~7 ημερών για να παραμείνουν κλινικά συναφή, ενώ σε πραγματικές συνθήκες η εφαρμογή του PGx περιλαμβάνει τα πάντα, από την επιλογή γονιδίων και τη μετάφραση φαινοτύπων έως την αναφορά, τη λογική CDS και την ενσωμάτωση EHR σε πολλαπλές ομάδες. Στην πράξη, η μετατροπή των δεδομένων αλληλούχισης σε φαινοτύπους που συνάδουν με τις κατευθυντήριες γραμμές εξαρτάται συχνά από εξειδικευμένες διαδικασίες βιοπληροφορικής και τοπική υποδομή, γεγονός που δημιουργεί καθυστερήσεις, προκλήσεις ερμηνείας και μεταβλητότητα μεταξύ των κέντρων, με τους κλινικούς ιατρούς να αναφέρουν συνεχώς τους χρονικούς περιορισμούς και την πολύπλοκη ερμηνεία των αποτελεσμάτων ως σημαντικά εμπόδια.
Η ειρωνεία είναι ότι το ισχυρότερο επιχείρημα υπέρ της φαρμακογενωμικής έχει ήδη διατυπωθεί. Η μελέτη PREPARE έδειξε ότι η προληπτική PGx μειώνει τις κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων κατά περίπου 30%. Αυτό δεν είναι περιθωριακό. Είναι το είδος του μεγέθους επίδρασης που συνήθως γιορτάζει η φαρμακευτική βιομηχανία.
Ωστόσο, η PREPARE έδειξε επίσης διακριτικά γιατί η PGx δεν έχει ακόμη επεκταθεί: κεντρική γονότυπηση, χρόνοι παράδοσης πολλών ημερών, βαρύ συντονισμό, επιβάρυνση επεξεργασίας δεδομένων και πάνελ που δεν σχεδιάστηκαν ποτέ για παγκόσμιες, ταχέως εξελισσόμενες δοκιμές.
Με άλλα λόγια, η βιολογία λειτούργησε. Η υλικοτεχνική υποστήριξη δεν λειτούργησε.
Εδώ είναι που μπαίνει η DNA ME.
Στην DNA ME, προσεγγίζουμε τη φαρμακογενωμική γύρω από την αλληλούχιση νανοπόρων με μια αποτελεσματική, απλοποιημένη λύση λογισμικού, επειδή αυτός ο συνδυασμός καθιστά τελικά το PGx συμβατό με τον τρόπο λειτουργίας των δοκιμών.
Η αλληλούχιση νανοπόρων σας επιτρέπει να δημιουργείτε γενετικά δεδομένα κοντά στον τόπο της δοκιμής, αντί να στέλνετε δείγματα σε ένα κεντρικό εργαστήριο. Το πιο σημαντικό είναι ότι η αλληλούχιση μακράς ανάγνωσης προσδιορίζει τα φαρμακογονίδια που έχουν τη μεγαλύτερη σημασία (όπως το CYP2D6) χωρίς τις εικασίες και τις λανθασμένες ταξινομήσεις που μαστίζουν την παραδοσιακή αλληλούχιση μικρής ανάγνωσης.
πίνακες. Ωστόσο, η αλληλούχιση αποτελεί μόνο το μισό της ιστορίας. Το πραγματικό πλεονέκτημα είναι αυτό που συμβαίνει μετά τη συλλογή των δεδομένων.Το DNA ME μετατρέπει τις ακατέργαστες αναγνώσεις σε τυποποιημένα φαρμακογενωμικά αποτελέσματα που είναι αναγνώσιμα από μηχανές και έτοιμα για δοκιμές, χωρίς να απαιτείται η συμμετοχή ειδικών στη βιοπληροφορική για την απόκτηση των αποτελεσμάτων της αλληλούχισης. Τα δεδομένα μπορούν να μεταφερθούν απευθείας στην παρακολούθηση της ασφάλειας, στους κανόνες αύξησης της δόσης ή στη λογική των προσαρμοστικών δοκιμών. Οι αναλύσεις μπορούν επίσης να εκτελεστούν τοπικά σε έναν απλό φορητό υπολογιστή, χωρίς να απαιτούνται GPU ή ακριβός υπολογιστικός εξοπλισμός και χωρίς να απαιτείται η μεταφόρτωση ή η αποστολή ευαίσθητων γενετικών δεδομένων των συμμετεχόντων.
Η ροή εργασίας του DNA ME που βασίζεται σε νανοπόρους μπορεί επίσης να ανιχνεύσει τη μεθυλίωση CpG και την αλληλόμορφο-ειδική μεθυλίωση απευθείας από την ίδια διαδικασία αλληλούχισης, προσθέτοντας ένα λειτουργικό επίπεδο στο φαρμακογενωμικό προφίλ χωρίς πρόσθετες αναλύσεις ή επεξεργασία κατάντη. Αυτό επιτρέπει την αναγνώριση συμμετεχόντων των οποίων ο πραγματικός μεταβολισμός μπορεί να διαφέρει από τον προβλεπόμενο γονότυπό τους λόγω της επιγενετικής ρύθμισης των φαρμακογονιδίων, συμβάλλοντας στη μείωση των ακραίων τιμών έκθεσης και στη βελτίωση της ταξινόμησης των μεταβολιστών εντός της ίδιας απλοποιημένης ροής εργασίας.
Τη στιγμή που το PGx γίνεται γρήγορο, προσιτό και λειτουργικά αόρατο (ενσωματωμένο με τον ίδιο τρόπο που ενσωματώνονται η δειγματοληψία PK ή τα εργαστήρια ασφάλειας), η φαρμακευτική βιομηχανία σταματά να αναρωτιέται αν αξίζει τον κόπο. Το ερώτημα γίνεται γιατί θα δέχονταν τον κίνδυνο να μην το κάνουν.
Εάν έχετε προσπαθήσει να ενσωματώσετε το PGx σε μια δοκιμή, ποιο ήταν το μεγαλύτερο εμπόδιο: το κόστος, ο χρόνος παράδοσης, οι λειτουργίες ή η εσωτερική αποδοχή;
Είμαστε περίεργοι να μάθουμε τι βλέπουν οι ομάδες στην πράξη.
(Και αν θέλετε ένα πάνελ έτοιμο για δοκιμή + ροή εργασίας νανοπόρων plug-and-play προσαρμοσμένη στα στοιχεία σας, στείλτε μας μήνυμα στο DNA ME και θα το δημιουργήσουμε μαζί σας.)