Farmakogenomika ma sens – dlaczego więc branża farmaceutyczna w rzeczywistości z niej nie korzysta?

Farmakogenomika (PGx) znalazła się w niezwykłym paradoksie. Dowody naukowe są solidne, korzyści kliniczne (i ekonomiczne) są niezaprzeczalne, a mimo to jej wdrażanie przebiega powoli, jest fragmentaryczne i nierównomierne.
 

Szczególnie w badaniach klinicznych profilowanie farmakogenomiczne jest stosowane niezwykle rzadko. Przegląd serwisu ClinicalTrials.gov wykazał, że spośród 350 728 badań interwencyjnych tylko 619 dotyczyło PGx (około 0,18%), a mniej niż połowa z nich jasno określała, które geny były badane, mimo że PGx w badaniach może przynieść kilka bardzo praktycznych korzyści:
 

Wyraźniejszy sygnał skuteczności: mniejsza zmienność -> jaśniejszy obraz osób reagujących/nie
reagujących na leczenie Mniej zdarzeń związanych z bezpieczeństwem: wczesna identyfikacja genotypów wysokiego ryzyka -> mniej możliwych do uniknięcia niepożądanych działań leku
Mniejsze tarcia w badaniu: mniej przerwanych badań, mniej leków ratunkowych, mniej „ćwiczeń przeciwpożarowych”
Lepsza strategia dawkowania we wczesnej fazie: PGx pomaga wyjaśnić odstępstwa PK/PD, zanim staną się one niespodziewaną toksycznością
ograniczającą dawkę. Silniejszy przekaz na mecie: z góry zdefiniowane podgrupy -> bardziej uzasadniona strategia etykietowania dla płatników
 

Dla większości zespołów rozwojowych PGx nadal wydaje się czymś, co zwiększa złożoność bez wyraźnego zmniejszenia ryzyka: więcej testów, więcej koordynacji, więcej pytań regulacyjnych, więcej rzeczy, które mogą pójść nie tak. Kiedy terminy są napięte, a porażka jest kosztowna, instynkt podpowiada uproszczenie, a nie wprowadzanie kolejnego elementu, nawet jeśli ma on znaczenie medyczne. Właśnie dlatego PGx ma trudności z przejściem od „fajnego pomysłu” do „standardowej infrastruktury” w badaniach klinicznych.
Raporty z doświadczeń klinicystów wskazują również, że komercyjne panele PGx mogą pomijać kluczowe geny o znaczeniu klinicznym zdefiniowane w wytycznych CPIC/FDA/DPWG, jednocześnie uwzględniając warianty o niskim poziomie dowodów, co utrudnia określenie, które wyniki są faktycznie przydatne w praktyce. Nawet jeśli uwzględniono odpowiedni gen, panele mogą nie wychwytywać konsekwentnie wszystkich alleli o znaczeniu klinicznym (takich jak warianty liczby kopii lub struktury hybrydowe), co może prowadzić do błędnej klasyfikacji metabolizatorów wśród uczestników.
 

Nawet jeśli stosuje się badania PGx, muszą one mieścić się w napiętych harmonogramach badań: programy takie jak PREPARE wymagały, aby wyniki były zwracane w ciągu około 7 dni, aby zachowały znaczenie kliniczne, a w rzeczywistych warunkach wdrożenie PGx obejmuje wszystko, od wyboru genów i translacji fenotypów po raportowanie, logikę CDS i integrację EHR w wielu zespołach. W praktyce przekształcenie danych sekwencjonowania w fenotypy zgodne z wytycznymi często zależy od specjalistycznych procesów bioinformatycznych i lokalnej infrastruktury, co powoduje opóźnienia, trudności z interpretacją i zmienność między ośrodkami, a lekarze konsekwentnie wskazują ograniczenia czasowe i złożoną interpretację wyników jako główne bariery.
 

Ironią losu jest to, że najsilniejszy argument przemawiający za farmakogenomiką został już przedstawiony. Badanie PREPARE wykazało, że prewencyjne PGx zmniejsza klinicznie istotne działania niepożądane leków o około 30%. To nie jest marginalny efekt. To rodzaj wielkości efektu, który przemysł farmaceutyczny zazwyczaj celebruje.
 

Jednak badanie PREPARE dyskretnie pokazało również, dlaczego PGx nadal nie zyskało na popularności: scentralizowane genotypowanie, wielodniowe czasy realizacji, skomplikowana koordynacja, koszty przetwarzania danych oraz panele, które nigdy nie zostały zaprojektowane z myślą o globalnych, szybko przebiegających badaniach klinicznych.
Innymi słowy, biologia zadziałała. Logistyka nie.
I tu właśnie wkracza DNA ME.
W DNA ME podchodzimy do farmakogenomiki w oparciu o sekwencjonowanie nanoporowe z wykorzystaniem wydajnego, uproszczonego oprogramowania, ponieważ takie połączenie w końcu sprawia, że PGx jest kompatybilne z rzeczywistym przebiegiem badań klinicznych.
 

Sekwencjonowanie nanoporowe pozwala generować dane genetyczne w pobliżu miejsca badania, zamiast wysyłać próbki do scentralizowanego laboratorium. Co ważniejsze, sekwencjonowanie długich odczytów pozwala zidentyfikować farmakogeny, które mają największe znaczenie (takie jak CYP2D6), bez domysłów i błędnej klasyfikacji, które są zmorą tradycyjnego sekwencjonowania krótkich odczytów.

panele. Jednak sekwencjonowanie to tylko połowa sukcesu. Prawdziwy przełom ma miejsce po wygenerowaniu danych.
 

DNA ME przekształca surowe odczyty w znormalizowane wyniki farmakogenomiczne, które są czytelne dla maszyn i gotowe do wykorzystania w badaniach klinicznych, bez konieczności angażowania ekspertów w dziedzinie bioinformatyki w celu uzyskania wyników sekwencjonowania. Dane mogą trafić bezpośrednio do monitoringu bezpieczeństwa, reguł eskalacji dawki lub logiki badań adaptacyjnych. Analizy można również przeprowadzać lokalnie na zwykłym laptopie; nie ma potrzeby stosowania procesorów graficznych (GPU) ani kosztownego sprzętu obliczeniowego, a także nie ma konieczności przesyłania wrażliwych danych genetycznych uczestników.
 

Oparty na nanoporach proces DNA ME może również wykrywać metylację CpG i metylację specyficzną dla alleli bezpośrednio z tego samego przebiegu sekwencjonowania, dodając warstwę funkcjonalną do profilowania farmakogenomicznego bez dodatkowych testów lub dalszego przetwarzania. Umożliwia to identyfikację uczestników, których rzeczywisty metabolizm może różnić się od przewidywanego genotypu z powodu epigenetycznej regulacji genów farmakogenomicznych, pomagając zmniejszyć odchylenia ekspozycji i poprawić klasyfikację metabolizatorów w ramach tego samego usprawnionego procesu.
 

W momencie, gdy PGx stanie się szybkie, przystępne cenowo i niewidoczne operacyjnie (wbudowane w taki sam sposób, jak pobieranie próbek PK lub laboratoria bezpieczeństwa), firmy farmaceutyczne przestaną zadawać pytanie, czy warto to robić. Pytanie brzmi: dlaczego mieliby akceptować ryzyko związane z rezygnacją z tego rozwiązania?

Jeśli próbowali Państwo włączyć PGx do badania klinicznego, co było największą przeszkodą: koszt, czas realizacji, operacje czy wewnętrzne poparcie?

Jesteśmy ciekawi, z czym spotykają się zespoły w praktyce.

(A jeśli potrzebują Państwo gotowego do badań panelu + gotowego do użycia przepływu pracy z nanoporami, dostosowanego do Państwa zasobów, prosimy o kontakt z DNA ME, a stworzymy go wspólnie z Państwem).