Фармакогеноміка має сенс — то чому ж фармацевтичні компанії насправді її не використовують?

Фармакогеноміка (PGx) опинилася в незвичайному парадоксі. Наукові докази є ґрунтовними, клінічні (та економічні) переваги незаперечні, проте впровадження цієї галузі залишається повільним, фрагментарним і нерівномірним.
 

Особливо в клінічних випробуваннях фармакогеномне профілювання майже ніколи не використовується. Аналіз даних ClinicalTrials.gov виявив лише 619 інтервенційних випробувань, пов’язаних із PGx, із загальної кількості 350 728 (~0,18%), і менше половини з них чітко вказали, які гени досліджувалися, хоча PGx у випробуваннях може дати кілька дуже практичних переваг:
 

Чіткіший сигнал ефективності: менша варіабельність -> чіткіша картина
респондентів/нереспондентів Менше побічних ефектів: раннє виявлення генотипів високого ризику -> менше побічних ефектів, яких
можна уникнути Менше перешкод у дослідженні: менше випадків припинення лікування, менше ліків для порятунку, менше «пожежних навчань»
Краща стратегія дозування на ранніх етапах: PGx допомагає пояснити відхилення від норми PK/PD, перш ніж вони перетворяться на несподіванки у вигляді токсичності, що
обмежує дозування Більш переконлива картина на фініші: проспективно визначені підгрупи -> більш обґрунтована стратегія маркування для платників
 

Для більшості команд розробників PGx все ще здається чимось, що додає складності, не зменшуючи ризик: більше аналізів, більше координації, більше регуляторних питань, більше речей, які можуть піти не так. Коли терміни стислі, а невдача дорого коштує, інстинктивно хочеться спростити, а не вводити ще одну рухому частину, навіть якщо ця частина є медично релевантною. Саме тому PGx так важко перейти від «гарної ідеї» до «стандартної інфраструктури» у клінічних випробуваннях.
У звітах про досвід клініцистів також зазначається, що комерційні панелі PGx можуть пропускати ключові гени, що мають клінічне значення, визначені в рекомендаціях CPIC/FDA/DPWG, водночас включаючи варіанти з низьким рівнем доказовості, що ускладнює визначення, які результати насправді корисні на практиці. Навіть коли відповідний ген включено, панелі можуть не завжди фіксувати всі алелі, що мають клінічне значення (такі як варіанти кількості копій або гібридні структури), що може призвести до неправильної класифікації метаболізму серед учасників.
 

Навіть коли використовується PGx-тестування, воно має вписуватися в жорсткі терміни випробувань: такі програми, як PREPARE, вимагали повернення результатів протягом ~7 днів, щоб вони залишалися клінічно релевантними, а в реальних умовах впровадження PGx охоплює все: від вибору генів і перекладу фенотипів до звітності, логіки CDS та інтеграції EHR між різними командами. На практиці перетворення даних секвенування на фенотипи, що відповідають клінічним настановам, часто залежить від спеціалізованих біоінформаційних конвеєрів та місцевої інфраструктури, що спричиняє затримки, проблеми з інтерпретацією та варіабельність між центрами, причому клініцисти постійно називають обмеження у часі та складність інтерпретації результатів головними перешкодами.
 

Іронія полягає в тому, що найсильніший аргумент на користь фармакогеноміки вже наведено. Дослідження PREPARE показало, що превентивна PGx зменшує клінічно значущі побічні реакції на ліки приблизно на 30%. Це не незначний показник. Це саме той розмір ефекту, яким зазвичай пишається фармацевтична галузь.
 

Але PREPARE також непомітно показало, чому PGx досі не набуло широкого поширення: централізоване генотипування, багатоденні терміни виконання, складна координація, накладні витрати на обробку даних та панелі, які ніколи не були розроблені для глобальних, швидкозмінних випробувань.
Іншими словами, біологія спрацювала. Логістика — ні.
Саме тут на допомогу приходить DNA ME.
У DNA ME ми підходимо до фармакогеноміки на основі нанопорового секвенування з ефективним, спрощеним програмним рішенням, оскільки саме така комбінація нарешті робить PGx сумісною з тим, як насправді проводяться клінічні випробування.
 

Нанопорове секвенування дозволяє генерувати генетичні дані поблизу місця проведення випробування, замість того, щоб відправляти зразки до централізованої лабораторії. Що ще важливіше, секвенування з довгими зчитуваннями визначає найважливіші фармакогени (такі як CYP2D6) без припущень та помилкової класифікації, які є проблемою традиційного секвенування з короткими зчитуваннями

панелі. Але секвенування — це лише половина справи. Справжній прорив полягає в тому, що відбувається після отримання даних.
 

DNA ME перетворює необроблені дані зчитування на стандартизовані фармакогеномні результати, які є машиночитаними та готовими до використання в клінічних випробуваннях, без необхідності залучення експертів з біоінформатики для отримання результатів секвенування. Дані можуть безпосередньо використовуватися для моніторингу безпеки, правил підвищення дози або логіки адаптивних випробувань. Аналіз також можна проводити локально на звичайному ноутбуці; немає потреби в графічних процесорах або дорогому обчислювальному обладнанні, а також у завантаженні чи надсиланні конфіденційних генетичних даних учасників.
 

Робочий процес DNA ME на основі нанопори також може виявляти метилювання CpG та алель-специфічне метилювання безпосередньо з того самого циклу секвенування, додаючи функціональний рівень до фармакогеномного профілювання без додаткових аналізів або подальшої обробки. Це дозволяє ідентифікувати учасників, реальний метаболізм яких може відрізнятися від їхнього прогнозованого генотипу через епігенетичну регуляцію фармакогенів, що допомагає зменшити відхилення експозиції та покращити класифікацію метаболістів у межах того самого оптимізованого конвеєра.
 

У той момент, коли PGx стане швидким, доступним та операційно непомітним (інтегрованим так само, як інтегровані лабораторії з відбору проб для фармакокінетики або безпеки), фармацевтичні компанії перестануть запитувати, чи варто це робити. Питання стає таким: чому вони повинні приймати ризик відмови від цього?

Якщо ви намагалися інтегрувати PGx у клінічне випробування, що було найбільшою перешкодою: вартість, час виконання, операційні питання чи внутрішня підтримка?

Нам цікаво, з чим стикаються команди на практиці.

(А якщо вам потрібна готова до випробувань панель + готовий до використання нанопоровий робочий процес, адаптований до ваших активів, напишіть нам у DNA ME, і ми створимо його разом з вами.)